Граноген раствор внутревенного и подкожного введения 300 мкг/мл (30 млн.МЕ/мл) флакон 1мл № 5

Безопасность и эффективность препарата Граноген при применении в один и тот же день с миелосупрессивной цитотоксической химиотерапией подробно не изучены. Ввиду чувствительности быстроделящихся миелоидных клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии не рекомендуется вводить препарат Граноген в период, начинающийся за 24 ч до химиотерапии и заканчи­вающийся через 24 ч после нее. Предварительные результаты применения филграстима в комбинации с 5-фторурацилом у небольшой группы пациентов показывают, что в этом случае тяжесть нейтропении может увеличиваться. Возможное взаимодействие других гемопоэтических факторов роста и цитокинов в клинических исследованиях не изучено. Поскольку препараты лития стимули­руют высвобождение нейтрофилов, они вероятно способны потенцировать эффект препарата Граноген. Хотя данное взаимодействие формально не исследовалось, отсутствуют доказательства того, что оно может быть неблагоприятным.

1,0 мл раствора для внутривенного и подкожного введения содержит:

Действующее вещество: филграстим (рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека) 300 мкг (30 млн ME).

Вспомогательные вещества: сорбитол - 50,00 мг, полисорбат 80 - 0,04 мг, натрия гидроксид - 0,040-0,088 мг, кислота уксусная ледяная - 0,59 мг, вода для инъек­ций до 1,0 мл.

Обзор профиля безопасности

Наиболее серьезные нежелательные явления, которые могут отмечаться в процессе терапии препаратом Граноген, являются: анафилактическая реакция, серьезные нежелательные явления со стороны легких, в том числе интерстици­альная пневмония и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), синдром повышенной проницаемости капилляров, тяжелая спленомегалия или разрыв селезенки, трансформация в миелодиспластический синдром или лейкоз у паци­ентов с ТХН, реакция «трансплантат против хозяина» у пациентов, получающих аллогенную трансплантацию костного мозга или трансплантацию клеток- предшественников периферической крови, и серповидноклеточный криз у паци­ентов с серповидноклеточной анемией. Наиболее часто отмечавшимися нежела­тельными явлениями являются: пирексия, скелетно-мышечная боль, которая включает боли в костях, боли в спине, артралгию, миалгию, боли в конечности, скелетно-мышечную боль, скелетно-мышечную боль в грудной клетке, боль в шее, анемия, рвота и тошнота. В клинических исследованиях у пациентов со зло­качественными новообразованиями скелетно-мышечная боль имела легкую или среднюю степень тяжести у 10 % пациентов, и была тяжелой у 3 % пациентов.

Табличный перечень нежелательных реакции

Перечисленные нежелательные реакции зарегистрированы в рамках клинических исследований и фигурировали в спонтанных сообщениях. В рамках каждой кате­гории частоты встречаемости нежелательные явления перечислены в порядке убывания степени серьезности.

^а См. «Описание отдельных нежелательных реакций».

b Отмечались случаи реакций «трансплантат против хозяина» и летальные исходы у пациентов после алло­генной трансплантации костного мозга .

^с В том числе боли в спине, боли в костях, артралгия. миалгия, боли в конечности, скелетно-мышечная боль, скелетно-мышечная боль в грудной клетке, боль в шее.

^d Данные случаи отмечались в процессе пострегистрационного применения препарата у пациентов, пере­несших трансплантацию костного мозга или мобилизацию КПГ ПК.

^e Нежелательные явления, отмечавшиеся с более высокой частотой у пациентов, получавших филграстим, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, и ассоциировавшиеся с остаточными явлениями зло­качественного новообразования или эффектами цитотоксической химиотерапии.

Описание отдельных нежелательных реакции

Гиперчувствительность

Реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия, кожные высыпания, крапивница, ангионевротический отек, одышка и гипотензия, отмечались в начальном или последующем периоде терапии в клинических исследованиях и пострегистрационном опыте применения. В целом, данные случаи чаще регистри­ровались после внутривенного введения препарата. В некоторых случаях симпто­мы рецидивировали при повторном введении препарата, что свидетельствует о причинно-следственной связи. Необходима полная отмена терапии препарата Граноген без последующего возобновления его применения у пациентов, у кото­рых отмечались серьезные аллергические реакции.

Нежелательные явления со стороны легких

В клинических исследованиях и в пострегистрационном опыте применения отме­чались нежелательные явления со стороны легких, в том числе интерстициальная болезнь легких, отек легких и инфильтраты легкого, которые в некоторых случаях приводили к дыхательной недостаточности или ОРДС, в том числе с летальным исходом .

Спленомегалия и разрыв селезенки

После введения филграсгима регистрировались случаи спленомегалии и разрыва селезенки. В некоторых случаях разрыв селезенки приводил к летальному исходу .

Синдром повышенной проницаемости капилляров

При применении Г-КСФ отмечались случаи синдрома повышенной проницаемо­сти капилляров. Данное осложнение обычно регистрировалось у пациентов с рас­пространенными злокачественными опухолями, сепсисом, получавших большое количество химиопрепаратов или аферез .

Кожный васкулит

У пациентов, получавших Г-КСФ, регистрировались случаи кожного васкулита. Механизм данного васкулита у пациентов, получавших Г-КСФ. неизвестен. При длительной терапии кожный васкулит отмечался у 2% пациентов с ТХН.

Лейкоцитоз

Лейкоцитоз (повышение количества лейкоцитов > 50 х 10⁹/л) отмечался у 41 % здоровых доноров, а транзиторная тромбоцитопения (снижение количества тромбоцитов < 100 х 10⁹/л) после терапии филграстимом и лейкафереза - у 35 % доноров .

Синдром Свита

Случаи синдрома Свита (острого фебрильного нейтрофильного дерматоза) отмечались у пациентов, получавших Г-КСФ.

Псевдоподагра (пирофосфатный хондрокальциноз)

Случаи псевдоподагры (пирофосфатного хондрокальциноза) отмечались у паци­ентов со злокачественными опухолями, получавших Г-КСФ.

Реакция «трансплантат против хозяина»

Отмечались случаи реакции «трансплантат против хозяина» и летальные исходы у пациентов, получавших Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга .

Дети

Данные клинических исследований у детей свидетельствуют о том, что безопас­ность и эффективность препаратов филграстима у взрослых и детей, получающих цитотоксическую химиотерапию, аналогичны, что свидетельствует об отсутствии связанных с возрастом различий в параметрах фармакокинетики филграстима. Стабильно отмечавшимся нежелательным явлением была скелетно-мышечная боль, характеристики которой не отличались от таковых во взрослой популяции.

Для дальнейшей оценки применения Граногена у детей данных недостаточно.

Другие особые популяции

Пациенты пожилого возраста

Различий в безопасности или эффективности у пациентов в возрасте старше 65 лет по сравнению с более молодыми взрослыми пациентами (в возрасте > 18 лет), по­лучавшими цитотоксическую химиотерапию, не отмечалось; при клиническом применении препарата также не зафиксировано различий ответа между пожилыми и более молодыми взрослыми пациентами. Данные для оценки применения препа­рата Граноген у пожилых пациентов по другим зарегистрированным показаниям недостаточны.

Дети, страдающие ТХН

У детей, страдавших ТХН и получавших длительную терапию филграстимом, отмечались случаи снижения минеральной плотности костной ткани и остеопороза.

Последствия передозировки филграстимом не установлены. Прекращение приме­нения препарата Граноген приводило к снижению числа циркулирующих нейтрофилов на 50 % через 1-2 дня после отмены терапии препаратом, которое возвращалось к норме через 1-7 дней.

Терапию препаратом Граноген необходимо проводить только совместно со спе­циалистами онкологического центра, имеющими опыт применения Г-КСФ и лечения гематологических нарушений, а также при наличии необходимого диагностического оборудования. Процедуры мобилизации и афереза должны выполняться совместно со специалистами онкогематологического центра, имеющими необходимый опыт в данной сфере, а также в условиях, позволяющих осуществить правильный мониторинг клеток-предшественников гемопоэза.

Цитотоксическая химиотерапия

Режим дозирования

Рекомендуемая доза препарата Граноген составляет 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг/сут. Первая доза препарата Граноген должна вводиться не ранее чем через 24 часа после цитотоксической химиотерапии. В рандомизированных клинических исследованиях использовалось подкожное введение препарата в дозе 230 мкг/м² в сутки (4.0-8,4 мкг/кг/сут). Ежедневные введения препарата Граноген необходимо продолжать до тех пор, пока число нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не восстановится до нормальных значений. После проведения стандартной химиотерапии солидных опухолей, лимфом и лимфолейкозов, ожидаемая длительность терапии до достижения указанного эффекта составляет до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелоидного лейкоза длительность терапии может значительно увеличиваться (до 38 дней), в зависимости от вида, дозы и режима использовавшейся цитотоксической химиотерапии. У пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, преходящее повышение числа нейтрофилов обычно отмечается через 1-2 дня после начала терапии препаратом Граноген. Однако для достижения стабильного терапевтического эффекта терапию препаратом Граноген не следует прекращать до окончания ожидаемого периода минимального числа нейтрофилов и восстановления показателя до нормальных значений. Преждевременная отмена терапии препаратом Граноген до окончания ожидаемого периода минимального числа нейтрофилов не рекомендуется.

Способ введения

Препарат Граноген может вводиться ежедневно в виде подкожной инъекции или внутривенной инфузии (после разведения 5 % раствором декстрозы, в течение 30 мин) . В большинстве случаев предпочтительно подкожное введение препарата. В рамках исследования однократного введения были получены доказательства того, что внутривенное введение препарата может укорачивать длительность его эффекта. Клиническая значимость этих данных применительно к многократному введению препарата неясна. Выбор способа введения препарата зависит от индивидуальных клиниче­ских обстоятельств.

Пациенты, получавшие миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга

Режим дозирования

Рекомендуемая начальная доза препарата Граноген составляет 1,0 млн МЕ (10 мкг)/кг/сут. Первая доза препарата Граноген должна вводиться не ранее чем через 24 ч после цитотоксической химиотерапии и не ранее чем через 24 ч после инфузии костного мозга. После истечения периода минимального числа нейтрофилов суточная доза препарата Граноген титруется в соответствии с ответом нейтрофилов следующим образом:

Способ введения

Препарат Граноген может вводиться посредством внутривенной инфузии дли­тельностью 30 мин или 24 ч либо посредством длительной подкожной инфузии в течение 24 ч. Препарат Граноген необходимо развести 20 мл 5 % раствора декс­трозы .

Мобилизация КПГ ПК у пациентов, получающих миепосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ГСК)

Режим дозирования

Рекомендуемая доза препарата Граноген для мобилизации КПГ ПК при примене­нии в виде монотерапии составляет 1,0 млн МЕ (10 мкг)/кг/сут в течение 5-7 последовательных дней. Сроки проведения лейкафереза: одной или двух процедур лейкафереза в 5 и 6 дни обычно достаточно. В других условиях может потребоваться проведение дополнительных процедур лейкафереза. Терапию препаратом Граноген необходимо продолжать до последней процедуры лейкафереза.

Рекомендуемая доза препарата Граноген для мобилизации КПГ ПК после миело- супрессивной химиотерапии составляет 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг/сут, начиная с пер­вого дня после завершения химиотерапии и до истечения ожидаемого периода минимального числа нейтрофилов, а также восстановления показателя до нор­мальных значений. Лейкаферез следует выполнять в течение периода, когда зна­чения АМН находятся в диапазоне от 0,5 х 10⁹/л до 5,0 х 10⁹/л. Для пациентов, не получавших интенсивной химиотерапии, часто достаточно одной процедуры лейкафереза. В других ситуациях рекомендуется проведение дополнительных процедур лейкафереза.

Способ введения

Применение препарата Граноген для мобилизации КПГ ПК при монотерапии: препарат Граноген может вводиться посредством длительной подкожной инфузии в течение 24 часов или посредством подкожной инъекции. Для инфузионного введения препарат Граноген необходимо развести 20 мл 5 % раствора декстрозы .

Применение препарата Граноген для мобилизации КПГ ПК после миелосупрес- сивной химиотерапии: препарат Граноген должен вводиться посредством подкожной инъекции.

Мобилизация КПГ ПК у здоровых доноров перед аллогенной трансплантацией ГСК

Режим дозирования

Для мобилизации КПГ ПК у здоровых доноров препарат Граноген должен вводиться в дозе 1,0 млн МЕ (10 мкг)/кг/сут в течение 4-5 последовательных дней. Лейкаферез должен быть начат на пятый день и продолжаться до шестого дня. при необходимости, до забора 4x10⁶ СЭ34* клеток/кг массы тела реципиента.

Способ введения

Препарат Граноген должен вводиться посредством подкожной инъекции.

Пациенты с тяжелой врожденной, циклической или идиопатической нейтропенией

Режим дозирования

Врожденная нейтропения: рекомендуемая начальная доза составляет 1,2 млн МЕ (12 мкг)/кг/сут и вводится одномоментно либо разделяется на несколько введе­ний. Идиопатическая или циклическая нейтропения: рекомендуемая начальная доза составляет 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг/сут и вводится одномоментно либо разде­ляется на несколько введений.

Коррекция дозы: препарат Граноген должен вводиться ежедневно, подкожно, до достижения и возможности поддержания числа нейтрофилов на уровне > 1,5 х 1 0⁹/л.

После достижения ответа подбирается минимальная эффективная доза, обеспечи­вающая его поддержание. Длительная ежедневная терапия необходима для поддержания числа нейтрофилов на адекватном уровне. После 1-2 недель терапии начальная доза может быть увеличена или уменьшена в 2 раза в зависимости от ответа пациента. В дальнейшем доза может корректироваться индивидуально каждые 1-2 недели для поддержания среднего числа нейтрофилов в диапазоне от 1,5 х 10⁹/л до 10 х 10⁹/л. Режимы, предусматривающие более быстрое увеличение дозы, могут рассматриваться у пациентов с тяжелыми инфекциями. В клиниче­ских исследованиях у 97 % ответивших пациентов полный ответ отмечался при применении препарата в дозах < 24 мкг/кг/сут. Безопасность длительной терапии препаратом Граноген в дозах выше 24 мкг/кг/сут у пациентов с ТХН не установлена.

Способ введения

Врожденная, идиопатическая или циклическая нейтропения: препарат Граноген должен вводиться подкожно.

Пациенты с ВИЧ-инфекцией

Режим дозирования

С целью купирования нейтропении: рекомендуемая начальная доза препарата Граноген составляет 0,1 млн МЕ (1 мкг)/кг/сут с последующим постепенным по­вышением до максимум 0,4 млн МЕ (4 мкг)/кг/сут до достижения и поддержания нормального числа нейтрофилов (АЧН > 2,0 х 10⁹/л). В клинических исследова­ниях у > 90% пациентов отмечался ответ при применении препарата в указанных дозах, что позволяло корректировать нейтропению в течение 2 дней (медиана). У небольшого количества пациентов (< 10%) требовалось применение препарата в дозах до 1,0 млн МЕ (10 мкг)/кг/сут для коррекции нейтропении. Для поддержания нормального числа нейтрофилов: после коррекции нейтропении необходимо определение минимальной эффективной дозы, необходимой для поддержания нормального числа нейтрофилов. В качестве начальной коррекции дозы рекомендуется доза 30 млн МЕ (300 мкг) в сутки, вводимая через день. Может потребоваться дополнительная коррекция дозы в зависимости от значений АЧН у пациента для поддержания числа нейтрофилов на уровне > 2,0 х 10⁹/л. В клинических исследованиях было необходимо введение препарата в дозе 30 млн МЕ (300 мкг) в сутки 1-7 раз в неделю для поддержания значений АЧН на уровне > 2,0 х 10⁹/л при медиане частоты введения препарата, составившей 3 раза в неделю. Длительная терапия может потребоваться для поддержания значений на уровне АЧН > 2,0 х 10⁹/л.

Способ введения

Коррекция нейтропении или поддержание числа нейтрофилов на нормальном уровне: препарат Ераноген должен вводиться посредством подкожных инъекций.

Дозирование в особых случаях

Пожилой возраст

В клинические исследования филграстима было включено небольшое количество пациентов пожилого возраста, однако специальных исследований в данной воз­растной группе не проводилось, поэтому невозможно дать конкретные рекомен­дации по дозированию препарата у данной популяции.

Нарушение функции почек, печени

В исследованиях филграстима у пациентов с тяжелым нарушением функции по­чек или печени было показано, что данный препарат характеризуется сходными фармакокинетическим и фармакодинамическим профилями с теми, которые от­мечаются у пациентов с нормальными соответствующими показателями. Коррекции дозы у данных пациентов не требуется.

Дети с ТХН и злокачественными опухолями

В программе исследования ТХН 65 % пациентов были младше 18 лет. Эффективность терапии в данной возрастной группе, которую преимущественно составили пациенты с врожденной нейтропенией, была очевидна. Различия в отношении безопасности при применении препарата у детей, страдавших ТХН, не зафиксировано. Результаты клинических исследований филграстима у детей показали, что его безопасность и эффектив­ность аналогичны как у взрослых, так и у детей, получающих цитотоксическую химиотерапию. Рекомендации по дозированию препарата у детей аналогичны таковым у взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.

Особые инструкции по применению и обращению

При необходимости препарат Траноген можно разводить 5 % раствором декстрозы. Не допускается разведение 0,9% раствором натрия хлорида.

Ни при каких обстоятельствах не рекомендуется разведение до конечной концентрации менее 0,2 млн МЕ (2 мкг)/мл. Перед применением проводят визуальный осмотр раствора.

Допускается применение только прозрачных растворов, не содержащих видимых частиц. Для пациентов, получающих филграстим, разведенный до концентрации менее 1,5 млн МЕ (15 мкг)/мл, необходимо прибавить человеческий сывороточный альбумин до конеч­ной концентрации 2 мг/мл. Например, при конечном объёме раствора 20 мл, суммарную дозу филграстима менее 30 млн. МЕ (300 мкг) следует вводить с добавлением 0.2 мл 20% раствора альбумина.

Препарат Граноген не содержит консервантов. Учитывая возможный риск микробной контаминации препарат во вскрытом флаконе предназначен только для однократного применения.

Гиперчувствительность к филграстиму, пэгфилграстиму или к любому другому компоненту препарата.

Тяжелая врожденная нейтропения, свидетельствующая о развитии лейкоза либо признаков лейкозной трансформации.

Наследственная непереносимость фруктозы (препарат содержит сорбитол). Филграстим не должен быть использован с целью увеличения доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов.

Беременность и период грудного вскармливания.

Особые указания и меры предосторожности для всех показаний

Гиперчувствительность

У пациентов, получавших терапию филграстимом впервые или повторно, реги­стрировали реакции гиперчувствительности, в том числе анафилактические реак­ции. У пациентов с клинически значимой гиперчувствительностью необходимо отменить терапию препаратом Граноген без последующего возобновления тера­пии. Не допускается введение препарата Граноген пациентам, имеющим в анамне­зе реакции гиперчувствительности на филграстим или пэгфилграстим.

Нежелательные эффекты со стороны легких

При применении Г-КСФ регистрировались нежелательные эффекты со стороны легких, в частности, интерстициальная болезнь легких. Более высокий риск может отмечаться у пациентов, имеющих в недавнем анамнезе инфильтраты легких или пневмонию. Появление нарушений со стороны легких, в частности кашля, повы­шения температуры тела и одышки, в сочетании с рентгенологическими призна­ками инфильтратов легких и ухудшением функции легких могут являться ранними признаками ОРДС. При этом необходимо отменить терапию препаратом Граноген и начать соответствующую терапию.

Гломерулонефрит

Случаи гломерулонефрита отмечались у пациентов, получавших филграстим и пэгфилграстим. Обычно гломерулонефрит разрешался после снижения дозы или отмены терапии филграстимом и пэгфилграстимом. Рекомендуется мониторинг показателей мочи.

Синдром повышенной проницаемости капилляров

При применении Г-КСФ отмечались случаи синдрома повышенной проницаемости капилляров, который при несвоевременном назначении терапии может угрожать жизни и характеризуется развитием гипотензии, гипоальбуминемии, отеков и ге­моконцентрации. Необходим тщательный мониторинг пациентов при развитии синдрома повышенной проницаемости капилляров; данные пациенты должны по­лучать стандартную симптоматическую терапию, которая может включать интен­сивную терапию .

Спленомегалия и разрыв селезенки

У пациентов и здоровых доноров после введения филграстима отмечались случаи обычно бессимптомной спленомегалии и разрыва селезенки. В ряде случаев раз­рыв селезенки сопровождался летальным исходом. Поэтому необходим тщатель­ный контроль размеров селезенки (например, путем клинического или ультразву­кового исследования). При появлении боли в левых верхних отделах живота или плече у доноров и/или пациентов необходимо рассмотреть возможность разрыва селезенки. Было показано, что снижение дозы филгастима замедляло или останав­ливало прогрессирование увеличения селезенки при тяжелой хронической нейтро- пении, а 3 % пациентов потребовалась спленэктомия.

Рост злокачественных клеток

Г-КСФ способен стимулировать рост миелоидных клеток in vitro, аналогичные эф­фекты могут отмечаться в отношении ряда немиелоидных клеток in vitro.

Миелодиспластический синдром или хронический миелолейкоз

Безопасность и эффективность применения препарата Граноген у пациентов с ми- елодиспластическим синдромом или хроническим миелолейкозом не установлены. Препарат Граноген не показан при указанных состояниях. Следует соблюдать осо­бую осторожность в дифференциальной диагностике бластной трансформации хронического миелолейкоза от острого миелолейкоза.

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)

С учетом ограниченных данных по безопасности и эффективности применения филграстима при вторичных ОМЛ. Граноген должен применяться в этой ситуации с осторожностью. Безопасность и эффективность применения препарата Граноген de novo у пациентов с ОМЛ в возрасте < 55 лет с благоприятной цитогенетикой (t(8;21), t( 15:17) и inv(16)) не установлены.

Тромбоцитопения

Случаи тромбоцитопении отмечались у пациентов, получавших терапию препара­том Граноген. Необходим тщательный мониторинг количества тромбоцитов, осо­бенно в течение первых нескольких недель терапии препаратом Граноген. Следует рассмотреть вопрос о временной отмене или снижении дозы препарата Граноген у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией, у которых отмечается развитие тромбоцитопении (снижение количества тромбоцитов < 100 x 10⁹/л).

Лейкоцитоз

У менее 5% пациентов со злокачественными опухолями, получавших терапию филграстимом в дозах выше 0,3 млн МЕ/кг/сут (3 мкг/кг/сут), отмечалось повы­шение количества лейкоцитов ≥ 100 х 10⁹/л. При этом не регистрировали нежела­тельных эффектов, которые могли быть напрямую связаны с лейкоцитозом такой выраженности. Однако, учитывая потенциальные риски тяжелого лейкоцитоза, необходим регулярный контроль количества лейкоцитов в процессе терапии пре­паратом Граноген. При повышении количества лейкоцитов более 50 x 10⁹/л после ожидаемого периода минимального их снижения, необходимо немедленно отме­нить терапию препаратом Граноген. При применении с целью мобилизации КПГ ПК необходимо отменить терапию препаратом Граноген либо снизить его дозу при повышении количества лейкоцитов > 70 х 10⁹/л.

Иммуногенность

При применении всех терапевтических белков имеется риск иммуногенности. Ча­стота продукции антител к филграстиму обычно низкая. Продукция связывающих антител ожидается при применении всех биологических препаратов; однако дан­ный феномен не ассоциировался с нейтрализующей активностью.

Аортит

После введения Г-КСФ здоровым добровольцам и пациентам со злокачественны­ми новообразованиями регистрировали случаи аортита. Проявления данного со­стояния включали повышение температуры тела, боли в животе, недомогание, боль в спине и повышение уровня воспалительных маркеров (в частности, С- реактивного белка и количества лейкоцитов). В большинстве случаев аортит диагностировался по данным КТ и обычно разрешался после отмены терапии Г-КСФ .

Особые указания и меры предосторожности, ассоциированные с сопутствующей патологией

Особые указания при гетерозиготной форме гемоглобинопатии S и серповиднокле­точной анемии

При применении филграстима у пациентов с гетерозиготной формой гемоглоби­нопатии S и серповидно-клеточной анемией отмечались случаи серповидно­клеточных кризов, в некоторых случаях фатальные. Необходимо соблюдать осто­рожность при назначении препарата Граноген пациентам с гетерозиготной фор­мой гемоглобинопатии S и серповидно-клеточной анемией.

Остеопороз

Пациентам с остеопорозом, получающим длительную терапию препаратом Граноген в течение более 6 месяцев, может быть показан мониторинг минеральной плотности костной ткани.

Особые указания дли пациентов со злокачественными новообразованиями

Препарат Граноген не должен применяться с целью повышения дозы цитотокси­ческой химиотерапии по сравнению с установленными режимами дозирования.

Риски, ассоциированные с повышением дозы химиотерапии

Следует соблюдать особую осторожность при проведении высокодозной химиоте­рапии, поскольку не было продемонстрировано улучшения исходов злокачествен­ных опухолей в данной ситуации, а повышение дозы химиотерапии может приво­дить к усилению ее токсичности, в том числе со стороны сердца, легких, нервной системы и кожи .

Влияние химиотерапии на эритроциты и тромбоциты

Монотерапия препаратом Граноген не оказывает влияния на выраженность тром­боцитопении и анемии, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. Вследствие возможности получения более высоких доз химиопрепаратов (в част­ности, стандартных режимов в полной дозе) пациенты могут находиться в группе повышенного риска развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярный мониторинг количества тромбоцитов и гематокрита. Следует соблюдать осо­бую осторожность при моно- или комбинированной химиотерапии, которая, как известно, способна вызывать тяжелую тромбоцигопению. Было показано, что применение филграстима с целью мобилизации КПГ ПК снижает глубину и дли­тельность тромбоцитопении после миелосупрессивной или миелоаблативной хи­миотерапии.

Прочие особые указания

Действие препарата Граноген у пациентов со значительным снижением резерва миелоидных клеток-предшественников не исследовалось. При реализации тера­певтического эффекта, заключающегося в повышении числа нейтрофилов, препа­рат Граноген преимущественно воздействует на предшественники нейтрофилов. Поэтому у пациентов со сниженным резервом клеток-предшественников нейтро­филов (в частности, получавших интенсивную лучевую или химиотерапию, а так­же с наличием опухолевой инфильтрации костного мозга), ответ на терапию пре­паратом Граноген может быть уменьшен. Нарушения со стороны сосудистой си­стемы. в том числе веноокклюзионные состояния и расстройства водного баланса, отмечались в некоторых случаях у пациентов, получавших высокодозную химио­терапию с последующей трансплантацией. Также отмечались случаи развития реакций «трансплантат против хозяина» и летальных исходов у пациентов, полу­чавших Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга . Повышение гематопоэтической ак­тивности костного мозга в ответ на терапию факторами роста ассоциировалось с транзиторными патологическими изменениями при остеосцинтиграфии. Это необходимо принимать во внимание при интерпретации результатов данного лучевого исследования.

Особые указания для пациентов, которым проводится мобилизация КПГ ПК

Мобилизация

К настоящему времени не проводились проспективные рандомизированные срав­нительные исследования двух рекомендуемых методов мобилизации (применение филграстима в монотерапии или в комбинации с миелосупрессивной химиотера­пией) в рамках одной и той же популяции пациентов. Вариабельность индивиду­альных характеристик пациентов и лабораторных анализов СD34⁺ клеток затруд­няет выполнение прямых сравнений данных различных исследований. Поэтому трудно рекомендовать оптимальный метод мобилизации, и его выбор должен со­относиться с целями терапии у конкретного пациента.

Предшествующая терапия цитотоксическими средствами

Пациенты, получавшие ранее интенсивную миелосупрессивную терапию, могут демонстрировать недостаточную мобилизацию КПГ ПК для достижения мини­мального рекомендуемого количества клеток (≥2,0 x 10⁶ СD34⁺ клеток/кг) либо ускорения восстановления тромбоцитов. Ряд цитотоксических препаратов харак­теризуется выраженной токсичностью в отношении клеток-предшественников ге­мопоэза и может оказывать негативное влияние на мобилизацию данных клеток. Ряд препаратов, в частности, мелфалан, кармустин и карбоплатин, применяемые в течение длительного периода времени до попытки мобилизации клеток- предшественников, могут снижать количество забираемых клеток. Однако было показано, что введение мелфалана, карбоплатина или кармустина в комбинации с филграстимом эффективно при мобилизации клеток-предшественников. При планировании трансплантации КПГ ПК рекомендуется планировать процедуру моби­лизации стволовых клеток на ранних этапах курса лечения пациента. Особое вни­мание следует уделить количеству клеток-предшественников, мобилизованных у таких пациентов до начала высокодозной терапии. В случае недостаточного забо­ра клеток-предшественников в соответствии с приведенными выше критериями, следует рассмотреть возможность назначения альтернативных форм терапии, не требующих использования клеток-предшественников.

Оценка количества забранных клеток-предшественников

При оценке количества клеток-предшественников, забранных у пациентов, полу­чавших терапию препаратом Граноген, следует уделять особое внимание методу их количественной оценки. Результаты проточной цитометрии количества СD34⁺ клеток могут варьировать в зависимости от используемой методики, и рекоменда­ции, касающиеся количества клеток, основанные на оценках, выполненных в дру­гих лабораториях, необходимо интерпретировать с осторожностью. Статистиче­ский анализ зависимости количества реинфузированных СD34⁺ клеток и скорости восстановления количества тромбоцитов после высокодозной химиотерапии про­демонстрировал наличие сложной, но непрерывной зависимости. Рекомендация по минимальному забираемому количеству СD34⁺ клеток, которое должно составлять ≥ 2,0 x 10⁶ клеток/кг, основана на опубликованном опыте, приведшем к адекватно­му гематологическому восстановлению. Забор большего количества клеток, как представляется, коррелирует с более быстрым восстановлением, в то время как меньшего количества - с более медленным восстановлением.

Особые указания для здоровых доноров, проходящих процедуру мобилизации КПГ ПК

Мобилизация КПГ ПК не имеет клинических преимуществ для здоровых доноров и должна рассматриваться только в целях проведения аллогенной трансплантации стволовых клеток. Возможность мобилизации КПГ ПК должна рассматриваться только у доноров, соответствующих клиническим и лабораторным критериям от­бора для донорства стволовых клеток, уделяя особое внимание гематологическим показателям и наличию инфекционных заболеваний. Безопасность и эффектив­ность применения препарата Граноген не оценивались у здоровых доноров в воз­расте <16 лет или >60 лет. Транзиторная тромбоцитопения (со снижением количе­ства тромбоцитов < 100 х 10⁹/л) после введения филграстима и лейкафереза отме­чалась у 35 % исследованных пациентов. Из них два случая снижения количества тромбоцитов < 50 х 10⁹/л, как было зафиксировано, были связаны с процедурой лейкафереза. При необходимости выполнения нескольких процедур лейкафереза следует уделять особое внимание донорам, у которых количество тромбоцитов со­ставляет < 100 x10⁹/л до лейкафереза; процедура афереза не выполняется, если ко­личество тромбоцитов составляет < 75 x 10⁹/л. Кроме того, лейкаферез не должен выполняться донорам, получающим антикоагулянтную терапию или страдающим известными нарушениями гемстаза. Доноры, получающие Г-КСФ с целью мобили­зации КГ1Г ПК, должны наблюдаться до нормализации гематологических показа­телей. У здоровых доноров после введения Г-КСФ отмечались транзиторные цито­генетические изменения. Клиническое значение этих данных неизвестно. Тем не менее, нельзя исключить риск стимулирования злокачественного миелоидного клона. В центре афереза рекомендуется вести систематический учет и отслежива­ние доноров стволовых клеток на протяжении не менее 10 лет с целью мониторин­га долгосрочной безопасности.

Особые указания для реципиентов аллогенных КПГ ПК, полученных с помощью препарата Граноген

Современные данные свидетельствуют о том, что иммунологические взаимодей­ствия между аллогенным трансплантатом КПГ ПК и реципиентом могут ассоции­роваться с повышением риска острой и хронической реакции «трансплантат про­тив хозяина» по сравнению с трансплантацией костного мозга.

Особые указания для пациентов с ТХН

Препарат Граноген не должен применяться у пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией, у которых отмечается развитие лейкоза либо признаков лейкозной трансформации.

Мониторинг показателей периферической крови

Возможно развитие других изменений клеточного состава крови, в том числе ане­мии и транзиторного повышения миелоидных клеток-предшественников, которые требуют тщательного контроля.

Трансформация в лейкоз или миелодиспластический синдром

Необходимо соблюдать особую осторожность при применении препарата у паци­ентов с ТХН. что обусловлено необходимостью дифференцировать данное состоя­ние от других нарушений кроветворения, в частности, апластической анемии, миелодисплазии и миелолейкоза. Перед началом терапии необходимо выполнить развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и числа тром­боцитов, оценку морфологических характеристик костного мозга и кариотип.

У небольшого числа (около 3%) пациентов с ТХН, получавших филграстим в клинических исследованиях, наблюдался миелодиспластический синдром (МДС) или лейкоз. Эти данные были получены у пациентов с врожденной нейтропенией. МДС и лейкозы являются естественным осложнением данного патологического состояния, и их связь с применением филграстима неясна. Приблизительно у 12% пациентов, у которых отмечались нормальные результаты цитогенетического ис­следования на момент исходной оценки, впоследствии при рутинном контрольном исследовании были выявлены патологические изменения, в частности, моносомия по седьмой хромосоме. В настоящее время неизвестно, предрасполагает ли дли­тельная терапия пациентов с ТХН к развитию цитогенетических патологических изменений, МДС или лейкозной трансформации. Рекомендуется регулярное вы­полнение морфологических и цитогенетических исследований костного мозга у данных пациентов (приблизительно каждые 12 месяцев).

Прочие особые указания

Необходимо исключить причины транзиторной нейтропении, в частности, вирус­ные инфекции. Часто отмечается гематурия, у небольшого количества пациентов - протеинурия. Для контроля указанных нарушений необходимы регулярные анали­зы мочи. Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и пациентов с аутоиммунной нейтропенией не установлены.

Особые указания для пациентов с ВИЧ-инфекцией

Мониторинг показателей периферической крови

Необходим тщательный мониторинг АЧН, особенно в течение первых нескольких недель терапии препаратом Граноген. У ряда пациентов может отмечаться очень быстрый ответ со значительным повышением числа нейтрофилов после введения первой дозы препарата Граноген. Рекомендуется ежедневная оценка АЧН в течение первых 2-3 дней терапии препаратом Граноген. Затем оценку АЧН рекомендуется проводить не менее 2 раз в неделю в течение первых 2 недель, и 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели - в процессе поддерживающей терапии. В процессе интермиттирующей терапии препаратом Граноген в дозе 30 млн ME (300 мкг) в сутки могут регистрироваться широкие колебания значений АЧН в от­дельных временных точках. Для определения минимального значения АЧН у пациента рекомендуется забор образцов крови для измерения АЧН непосред­ственно перед введением каждой запланированной дозы препарата Граноген.

Риски, ассоциированные с повышением дозы миелосупрессивной терапии

Монотерапия препаратом Граноген не устраняет риска развития тромбоцитопении и анемии, обусловленных применением миелосупрессивной терапии. В результате потенциального использования более высоких доз или большего количества дан­ных препаратов на фоне терапии препаратом Граноген пациенты могут характери­зоваться более высоким риском развития тромбоцитопении и анемии. Рекоменду­ется регулярный контроль показателей крови .

Инфекции и злокачественные новообразования, вызывающие миелосупрессию

Нейтропения может быть обусловлена инфильтрацией костного мозга при оппор­тунистических инфекциях, например, комплексом Mycobacterium avium, или злока­чественными новообразованиями, например, при лимфомах. У пациентов с из­вестной инфильтрацией костного мозга, обусловленной инфекционным процессом или злокачественным новообразованием, необходимо рассмотреть вопрос о про­ведении соответствующей терапии основного заболевания, помимо введения пре­парата Граноген с целью лечения нейтропении. Влияние препарата Граноген на выраженность нейтропении, обусловленной инфильтрацией костного мозга вслед­ствие инфекции или злокачественного новообразования, не установлено.

Все пациенты

Препарат Граноген содержит сорбитол (Е420). Пациенты с редкой врожденной аномалией непереносимостью фруктозы - не должны получать данный препарат.

Препарат Граноген содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия (0,6 мг/мл), т.е. может расцениваться как практически не содержащий натрия.

С целью обеспечения прослеживаемости применения Г-КСФ, в документации пациента указывают торговое наименование применяемого препарата.

Взрослые и дети

- нейтропения, фебрильная нейтропения у пациентов, получающих цитотоксиче­скую химиотерапию по поводу злокачественных новообразований (за исключени­ем хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома), с целью снижения длительности нейтропении и частоты фебрильной нейтропении;

- нейтропения у пациентов, получающих миелоаблативную терапию с последу­ющей трансплантацией костного мозга, с повышенным риском развития продол­жительной и тяжелой нейтропении, с целью снижения длительности нейтропении;

- мобилизация клеток-предшественников гемопоэза периферической крови у па­циентов, получающих миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с по­следующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ГСК);

- мобилизация клеток-предшественников гемопоэза периферической крови у здо­ровых доноров перед аллогенной трансплантацией ГСК;

- тяжелая врожденная, циклическая или идиопатическая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≤ 0,5 х 10⁹/л) у пациентов с тяжелыми или рецидиви­рующими инфекциями в анамнезе, с целью увеличения числа нейтрофилов и сни­жения частоты и продолжительности инфекционных осложнений;

- стойкая нейтропения (АЧН ≤ 1,0 х 10⁹/л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции, с целью снижения риска бактериальных инфекций при невоз­можности использования других способов коррекции нейтропении.

^a В анализ включены исследования, в рамках которых производилась трансплантация костного мозга в течение данного периода; в ряде исследований применялся гранулоцитарно- макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ).

^b В анализ включены пациенты, перенесшие трансплантацию костного мозга в течение данного периода

Применение филграстима для мобилизации КПП ПК у здоровых доноров перед аллоген­ной трансплантацией КПП ПК

У здоровых доноров применение препарата в дозе 10 мкг/кг/сут (подкожно) в те­чение последовательных 4-5 дней обеспечивало возможность забора ≥ 4 х 10⁶ СD34⁺ клеток/кг массы тела реципиента у большинства доноров после двух про­цедур лейкафереза. Применение филграстима у пациентов (детей или взрослых) с 1 ХН приводило к стойкому повышению абсолютного числа нейтрофилов в пери­ферической крови и снижению частоты инфекций и связанных с ними явлений.

Применение филграстима у пациентов с ВИЧ-инфекцией поддерживало нормаль­ное число нейтрофилов, что обеспечивало возможность проведения противови­русной и/или другой миелосупрессивной терапии в запланированных режимах дозирования. Данных о том, что у пациентов с ВИЧ-инфекцией применение филграстима повышает репликацию ВИЧ, получено не было. Как и другие гемо­поэтические факторы роста, Г-КСФ демонстрировал стимулирующее воздействие на клетки эндотелия человека in vitro.

Лейкопоэза стимулятор